咸丰帝死后不久，慈禧与恭亲王奕诉定计，发动祺祥政变，处死了肃顺等人，夺取了清王朝的最高权力。表面上，慈安与慈禧两宫太后以姐妹相称，共同垂帘听政，执掌国家最高权力。可是到了1881年4月8日，年仅四十五岁、比慈禧还小两岁的慈安太后突然暴毙宫中，清廷的垂帘听政由两宫并列一下子变成了慈禧一人独裁。对慈发太后突然死亡，在当进与以后都有种种怀疑与猜测，成为二百多年清宫史上的又一在疑案，归纳起来，主要有下列几种说法：
第一种说法是清朝官方的“正常病死说”。
在朱寿朋的《光绪朝东华录》在载有慈安的遗诏，说她在“（1881年农历三月）初九日偶染微疴，初十日病势陡重，延至戌时，神思渐散，遂至弥留”。但是这种“因病致死”是那样的快速而又突然，连当时的当事者也大为怀疑。据《清稗类钞》载，在慈安初感身体不适时，御医薛神速辰为她诊脉，认为“微疾不须服药”，没想到当晚就听说“东后上宾，已传吉祥板（棺木）”，大为诧异，还以外间论传。后来噩耗证实，他大戚曰：“天地间竟有此事，吾尚可在此？”是不信慈安是因病致死。另一位当事人左宗棠，当时任军机大臣，突然听说慈安得病身亡，顿足大声说：“昨早对时，上边（指慈安）清朗周密，何尝似有病者？即去暴疾，亦何至若是之速耶？”
第二种说示是因慈禧与慈安交恶，慈安被迫自杀说。
据《清稗类钞》另一种记载，慈安与慈禧共同和垂帘听政，慈禧权欲极重，慈安却倦怠少闻处事，并不与之争权，因此倒也相安无事。但到了1881年初，慈禧患血崩剧疾，不能视事，慈安有一段时间独视朝政，致使慈禧大为不悦，“诬以贿卖嘱托，干预朝政，语颇激”，以致慈安气愤异常，又木讷不能与之辩，恼恨之下，“吞鼻烟壶自尽。”
第三种说法是慈禧进药毒死说。
据《慈禧外纪》载：当年咸丰临终时，曾秘密留下了一个遗诏给慈安，要她监督慈禧，若慈禧“安分守己则已，否则汝可出此诏，命廷臣传遗命除之。”但老实的慈安将此事告诉慈禧。阴险毒辣的慈禧听了，表面对慈安感泣不已，实际上已起杀机，遂借向慈安进献饵之机，暗下毒药，加以谋杀。另文廷工《闻尘偶记》却认为慈禧是因与人私通怀孕，事为慈安察觉，准备废掉慈禧太后称号，慈禧闻之，先下手为强，设计毒死了慈安。
宫廷内幕，千古之谜。上述后几种说法都出自传闻与野史笔记，没有可靠的史实依据。究竟真相如何，有待进一步的考证与分析研究。
